不是IPO，更不是一笔笔收取里程碑付款的license-out模式；也不是埋头研发、在生死线挣扎多年后被收购。

  而是被称为“NewCo”的模式。所谓“NewCo”，一般是由资本攒局成立，药企将管线剥离出来授权给这家NewCo后，获得一定的股权和资金。

  这盘资本短时间之内炒出来的快手菜，最好的结局是大价钱卖给MNC的食客们，或者在长期资金市场上市。

  8月1日，辉瑞与贝恩资本创立的Cerevel被艾伯维以87亿美元收购。持有15%股份的辉瑞从中大赚一笔。去年10月，罗氏以71亿美元的价格收购Telavant，Telavant的主要资产是1年前从辉瑞引进的RVT-3101。辉瑞保留了Telavant 25%的股份，在这一交易中赚得50亿美元。

  一向在对外合作上比较保守的恒瑞，这次赶上NewCo潮流前线，不免让人惊讶。但恒瑞也是经过一番深思熟虑。

  对恒瑞来说NewCo不new，子公司瑞石生物算是一家不成功的NewCo。如今要挑战NewCo+跨国合作，对恒瑞来说难上加难，而且没有可参考的先例，很多环节都没摸清——第一，NewCo的团队谁来组建？第二，管线在海外的临床费用谁来cover？第三，成立NewCo只是一个过渡，最终能否卖给MNC？

  可能是出于以上考虑，在为TSLP单抗谈出海合作的时候，恒瑞没有参股，把TSLP单抗直接license out给one bio。有趣的是，one bio实际就是个NewCo，不到一年转手就把TSLP单抗卖给GSK。

  眼看着one bio演示了NewCo一整套玩法，自己却没有从中分得股权收益，恒瑞这才下定决心做NewCo。

  恒瑞最近参股创办的newco Hercules中，主要投资人也是贝恩资本。恒瑞医药全球BD Head张稣，曾在辉瑞近距离见证Cerevel项目。

  比起这些，恒瑞能复制辉瑞的模式更重要的原因是两家大厂之间有相似性，管线多，不缺钱和团队。不像管线少的Biotech，剥离出一条管线，公司估值就大幅度降低。甚至恒瑞做NewCo的意义更大，因为还有“突破出海瓶颈”这一层战略写法。

  被国内国外大药厂都认可的NewCo并不是人见人爱。多位biotech的BD表示“NewCo不适合我们”。

  Telavant被罗氏收购的时候，很多人为辉瑞可惜，没有留下管线或者拿到更多权益。

  Telavant的大股东不是投资机构，而是Roivant，一家拥有20+家投资组合公司（Vants）的“newco资深玩家”。这一交易是Roivant近来ROI最高的项目，当时从辉瑞买管线万美元，如今操盘手个人就拿到了8000万美元的奖金。

  辉瑞当初愿意将管线剥离给Roivant是有原因的。和RVT-3101同期，辉瑞另外一个治疗溃疡性结肠炎（UC）的口服新药Velsipity即将报批NDA。两个管线之间有资源竞争关系。

  “即使是宇宙大药厂，100个管线个作为重磅药来主推。”进度稍慢的RVT-3101就这样转交给Roivant。

  对辉瑞来说，交给Roivant的管线都不是最看重的，所以无论走向如何都有利无害，Roivant的参与更像是帮自己解决后顾之忧。

  “恒瑞与辉瑞的相似之处在于，都是大公司，都面临着如何分配资源，把管线价值发挥到最大的问题。小biotech只有一两个管线，可以非常聚焦的推outlicense，对我来说，了解105个管线已经累得够呛，何况一个个去谈，这是非常不现实的一件事。”张稣在同写意T20论坛中说到。

  2024年5月，恒瑞医药终于迈出这一步，将GLP-1产品组合以入股形式授予Hercules，其取得后者19.9%股权。Hercules的大股东是跟辉瑞合作过的贝恩资本生命科学基金。

  于恒瑞，NewCo一举多得，提高BD效率，保障管线收益，突破出海瓶颈。原本在恒瑞管线里体现不出价值的GLP-1产品组合，在美国长期资金市场实现了价值最大化。

  一家国内biotech接到了几家海外投资机构的橄榄枝，想让他们将某个管线剥离出来成立一家NewCo。

  “我们是不同意的，大多数biotech都不会同意。因为biotech管线不过七八个，每一条关系都支撑着公司一部分估值，一旦把一两个资产剥离出去，公司的估值都会随之大幅度降低。恒瑞能这么做是因为管线个管线出去对公司估值的影响不大。”

  大多数biotech第一先考虑直接license out，因为license out是找一位合作伙伴，双方一起把蛋糕做大。但NewCo模式下，蛋糕或许做得更大，但原公司的掌控权会被不断稀释。

  NewCo模式适用情况很有限，第一，企业内部优先级不高的管线；第二，直接license out给MNC有难度的管线；第三，公司没有更好的出路，通过NewCo还能多一些可能性。

  越是有希望的管线，越不会急于走NewCo路线。甚至药企在考虑license out的时候都格外谨慎。

  一位在海外的从业人士也发现这个现象，“我在JP Morgan医疗大会上碰到很多国内药企，基本都有海外资本或者公司抛来橄榄枝，但是他们比较沉得住气。国内药企现在越来越熟悉授权交易市场，管线处于pre-IND阶段，还是临床一二三期，什么样的适应症，患者数多少，都有明确的对应的价格。国内药企但凡有点钱，一般来说都会先做完临床，等到有临床结果再待价而沽。”

  对于想做NewCo的药企来说，还应该要考虑管线能否被投资方认可。“资产要足够‘好’。好并不意味着最新，而是符合MNC找寻的方向。”

  T细胞激发剂很早之前就存在，最近的火热是因为得到了用于自免疾病治疗的临床验证，在自免领域压过了CAR-T的风头，毕竟双抗能解决就没有必要用更贵的细胞治疗。

  海外正火热，但国内自免市场刚刚起步，所以才促成了最近很多自免NewCo的案例。

  比如港股CRO企业金斯瑞生物分拆出来的传奇生物，管线月又收到了并购邀约。

  百利天恒的全资子公司SystImmune与BMS就EGFRxHER3双抗ADC达成授权合作后，也有剥离出去，在美股上市的趋势。SystImmune把BMS的高级副总裁拉来做CMO，逐渐搭建自己的管理团队。

  恒瑞的美国子公司luzsana是由母公司全权负责的典型，恒瑞砸钱、出资产、招募白人管理团队，拍板做决策。最后这个形式在美国市场水土不服，招聘的白人高管纷纷离职。

  NewCo同样需要一个强有力的团队，要寻找到有连续孵化成功经验的VC，公司和机构进行合作。但跨文化团队的管理交由大股东来负责，资产金额来源由大股东想办法，原公司只需要出资产。

  NewCo自负盈亏，本身意味着明确的奖惩制度。所有管理层都是有股份的，管线研发成功，意味着数倍的回报率；管线研发失败，所有人都要被遣散。所以管理层的动力很足，要使尽全力把管线推到临床阶段。

  NewCo本质是一家biotech，临床推进能力最关键。在美国做临床对很多大公司也是一件头疼的事，要选对适应症，找到靠谱CRO，有适应症领域的大PI背书，招募到患者并管理好临床实验。

  人的因素特别的重要。不是每一个有MNC背景的人才都能快速适应小biotech，他们也可能有大公司病。如何把这些短时间召集到的管理人员进行磨合，迅速拧成一股绳发力也是一件不易的事情。

  熟练如Roivant 已形成一套SOP，一个资产签约后的第一天、第一个月该做什么样的事情，Roivant都有清晰的规划。即便如此，Roivant也有失手的时候，创新药临床开发总归是九死一生的。

  国内早期有一批靠license in模式起家的biotech，诸如再鼎医药、基石药业。

  如今不过是反过来，国内药企将资产license out出去支撑一个企业，公司创办在海外市场，主导游戏的是海外的管理层、海外的资本，割的是海外韭菜的钱。

  海外资本有足够的动力加入这场赌局。NewCo很高效，能够用最快的速度赌一个药的可能性。如果复制了辉瑞的成功，各方都能大赚一笔。

  如果只是资产被再次license out，资本方、药企和管理层赚到的差价很有限，还要等到首付款、里程碑付款、销售分成一点点兑现。期间维持newco的运营，配合MNC进行联盟管理都相当耗费精力。NewCo模式最好的结局，就是被MNC收购。

  万一管线研发失败，投资也不一定失败，资本方在炒作的过程中可能已赚到了。“NewCo是一个击鼓传花的中转站。只要饼画得够大，总有一些野心家们加入击鼓传花的游戏。

  医保控费、万物皆可集采的背景下，海外意味着更大的市场空间。随着创新药企发展成熟，具备了在国际市场之间的竞争的能力。所以即使没有等到一个成熟的license out机会，也要通过NewCo先做起来。

  早年间，国内药企满手fast follow和me too管线，产品研究开发风险跟难度是幼儿园级别的。

  99%的药企创始人都奔着成为pharma的目标，他们将早期研发、临床、生产、商业化在内的整个产业链大包大揽。me too时期，确实造就了百济神州、信达、君实、康方等biopharma。

  进入创新药时代后，药企没办法做到全链条的能力，可能只能将一个资产做到ind，然后被另外一个企业买走，做到临床一、二期，然后再被第三家公司买走，完成三期临床和商业化。简单来说，就是分工越来越细，和美国医药产业趋同。

  生物医药行业壁垒高，成熟到某些特定的程度的结果就是阶级固化。最顶层的大药厂最少，却拥有最久的历史、最多的资源，在无数次收并购中稳固自己的地位。中型药企只有一两款产品在细致划分领域领先，夹缝中生存。至于广大biotech只能安分守己好早期研发和临床，上升为biopharma的机会渺茫。

  目前来看，中国的biotech成为biopharma的窗口已经在缩小。对于bioech来说却是一个最难的时候。去年年底开始，好多药企撑不下去了，要么关门，要么卖身。于是到了一个非常微妙的节点，一个最好的收购时代，也是最差的被收购时代。

  在选择BD方式的时候，药企可能要无数次问自己，是接受作为biotech的命运，还是继续追求成为biopharma的可能性。

  每一个行业，总有同一个常见的奇怪现象：一旦进入低谷，市场参与者总会进行集体反思，创新药行业也不例外。

  过去几年，市场开始对me too药物策略的弊端进行反思，对盲目follow策略的原罪进行审视。

  但很快，人们又似乎会在突然间，达成一种新共识。创新药领域的新共识，即重视原创性创新，言必称FIC或BIC。

  8月21日，创新药行业又掀起了一阵波澜：首个国产KARS G12C抑制剂上市了，信达生物的达伯特（氟泽雷塞片）摘下桂冠。

  但同时，市场对氟泽雷塞片讨论更多的，是速度。最初，氟泽雷塞片在国内的临床试验进度仅位列第六，获临床许可时间比领头羊益方生物晚了大约3个月。

  但在信达生物的加持下，硬生生的实现反超，挤出了“时间差”。目前，益方生物的格舒瑞昔尚处于上市审批阶段，Insight数据库预测，在最乐观的情况下，预计于2024年第四季度获得批准。

  换句话说，氟泽雷塞片从最初的落后3个月到可能领先至少3个月，实现了半年的时间追赶。在临床周期相对较短的肿瘤治疗领域，这样的速度确实令人瞩目。

  总体来看，与其他以执行力著称的竞争对手相比，氟泽雷塞片在市场上的领先时间并不短，也更显得其速度之快。

  这样的故事，并不是第一次出现，早在PD-1时代就已经上演。当时，有投资人预期，信达生物的信迪利单抗，原本可能跟复宏汉霖节奏差不多。不过，最终信迪利单抗是第二款上市的国产PD-1。

  之后，信达生物把这样的故事，一次又一次复制：细胞治疗、KRAS G12C、PCSK9、GLP-1和ADC每个风口不仅都能够抓上，而且都是前三的第一梯队。

  以一种极其直观且富有冲击力的方式，信达生物让市场认识了其战略布局能力，以及项目的管理能力。

  信达生物高质量的“速度”是如何诞生的？对于创新药行业而言，这显然是一个值得剖析的问题。

  战略前瞻性可能是最不容忽视的。信达生物成立13年，成功上市11款产品，这绝非一蹴而就的成就，必然源于公司早期就具备的超前战略眼光和精心布局。

  确实，尽管信达生物因为肿瘤业务广为人知，但其在成立之初涉猎肿瘤领域的同时，也在进行慢病领域的布局，这在当时的行业环境中显得极具远见。毕竟，当时长期资金市场更认可肿瘤药物，而国内也不具备慢病药物的支付能力。

  但与其强调战略的前瞻性，不如说信达生物对创新药及商业综合的理解，有着超强的洞察力可能更为贴切。在成立之初，信达生物就清晰的认识到，肿瘤业务能够迅速确立市场地位，但要想实现更长远的发展必然要布局慢病业务，正如礼来、诺和诺德等国际巨头一样。

  正因如此，信达生物进行了肿瘤+慢病组合的超前布局。最终使得，在仍主要由外资企业主导的慢病领域，信达生物已成为上市产品管线最丰富的企业之一，更是国内少数在肿瘤和非肿瘤领域都取得显著成果的创新药企。

  当然，同样重要的是，信达生物可以通过一系列举措，将战略眼光迅速转化为实际成果。

  首先，战略的果断，拥有更大选对“靶子”的概率。创新药研发如何命中靶心，是一个选择题。大部分选手，可能仅仅是埋头苦练射术。但信达生物的理念是，需要埋头苦练射术，但更重要的是先选对靶子。

  可以看到，对于研发管线，信达生物调整非常及时，可以通过竞对、自身的情况，及时舍弃没有到达预期的分子，将资源重点投入胜出概率更大的领域。不管是CD47还是双抗，信达生物曾经倾注了很多，但“止损”仍然非常果断。也正是这种勇于承认错误、及时作出调整的心态，得以让信达生物抓住更多。

  其次，策略的得到，换来产生“时间差”的机会。我们时常谈到的临床能力，重要的条件之一是临床设计、策略的执行方案。一个临床胜出的关键，通常是在患者筛选、试验步骤等方面，比其它药企做的更好。

  信达速度的诞生，部分因素也是如此。例如，在策略方面，信达生物通常希望在I期试验就能看到疗效数据，确定后面的临床操作。如果数据优异，可能直接跳过传统的II期阶段。而大部分企业，在I期阶段可能并没有想那么多。

  对于一家biotech而言，诸多管线更像是一节又一节的车厢，企业要做的是，怎么样保持高速行驶的同时，把一节又一节的车厢串联起来，慢慢的变长。

  这并不容易。每一个项目的运作流程、授权分工、日常管控等一系列工作，涉及到公司资源分配的问题，不少企业容易顾此失彼，让高速运行的列车不得不踩下急刹车。

  信达生物的成功在于，通过业界望其项背的“项目管理”模式，很好的解决了“串联”问题。

  从成立的第一天起就设立了项目管理部，将战略目标分解落地到项目任务，确保了组织架构相当扁平，在管理方式带给信达更高效的推进可能。

  一个典型的例子，是从事早期研究的信达国清院。据财经报道，信达国清院，每个实验室的负责人，就是自己实验室的“首席执行官”，在招聘，财务，科研自由度等方面有某些特定的程度的自由决策权。在项目推进过程中，不需要太多部门协调，它一条线能打通到底。

  与此同时，信达生物探索出一系列的措施，能够让每一个充当作战单元的项目组，发挥出最强的战斗力。

  这其中，有严格的目标导向。在信达生物，每个项目都有明确的节奏，重要项目的负责人往往承担着紧迫的研发时间表。

  据参与信迪利单抗临床试验的小组成员回忆，他们几乎投入了所有资源以争取时间。为了尽快收集数据，公司的所有副总裁和部门负责人级别的高管都亲自到医院监督数据收集。

  当时正值11月下旬，北京的深夜寒冷刺骨，但信达人可能仍在奔波。在他们看来，这种拼搏，可能是“一生只有一次的机会”。正是这种从上至下的主观能动性，确保了项目能快速推进，将常常要数月完成的环节压缩至短短两周，将不可能变为可能。

  简而言之，跑的足够快，只是信达生物准备的比别人更充分而已。正是这样的准备，让“信达速度”成为其核心竞争力。

  “现在，在国内，我认为没有人敢自诩为行业领头羊，觉得自身的产品永远领先。如果有竞争对手与信达生物合作，在临床阶段迅速反超1-2年的进度是完全可能的。”一位投资人这样评价。

  在创新药领域，单纯的先发优势难以持久。它们必须持续进行研发，推出具有竞争力的新产品，才能逐步扩大市场占有率。一旦进展放缓或落后，产品可能失去吸引力，面临被淘汰的风险。

  而成立13年以来，信达生物正是试图通过构建 “强大的科研实力和产品创造新兴事物的能力，以及高效的研产销一体化体系”，避免了被追赶的问题。

  在刚刚披露的公司半年度业绩上，2024年上半年实现总收入39.52亿元，同比增长46.3%。在入账持续不断的增加的同时，信达的现金储备有101.12亿人民币，足以支撑公司持续的研发投入，以获得更持续的公司成长。

  研发投入的产出也亮点颇多，信达现在已有11款产品上市，另有7个新产品在上市申请（NDA）或关键注册临床。氟泽雷塞片获批上市后，其未来仍有不少看点。

  玛仕度肽的传奇即将拉开帷幕。作为国内首个申报上市的双靶点GLP-1，玛仕度肽的减肥、降糖适应症均已获得受理。在其它选手还在卷司美格鲁肽类似药，甚至是利拉鲁肽类似药的时候，玛仕度肽的降维打击已经来临。

  在2024年ESMO六月全体大会上，信达生物秀了一把自主研发的肌肉：结合PD-1/IL-2α-bias双特异性抗体融合蛋白IBI363技惊四座，在PD-1耐药群体中取得了不错的效果。

  当全球该领域先驱纷纷遭遇挫折的情况下，信达生物以其独创性的思路，给IL-2赛道带来了新的可能。

  同时，IBI343，首个胰腺癌治疗中显示积极疗效信号的Claudin18.2 ADC药物，在胃癌治疗中也达成了PoC，是公司在肿瘤热门领域的又一重要里程碑。

  除肿瘤领域外，信达在综合产品线的布局的全球新项目也非常丰厚，并陆续进入临床阶段，比如自免领域的IL-4Rα/TSLP, CVM领域的AGT siRNA都已确定进入临床研究。

  13年来在生物医药领域不懈努力，信达生物收获了一系列积极的成果。当然，客观来说，这些“成就”，也只是让其站在新的起点上。毕竟，对于一家公司而言，13年的历史仍然非常年轻。这也代表着信达生物需要持续努力，以实现更高的成就。

  但不可否认，信达生物的发展历史，已经为行业提供了足够多的启示。或许，这也能激励和帮助更多企业前行。中国创新药产业的全面升级，并非依靠单一企业的崛起，而是需要众多如信达生物般的企业相继涌现，它们持续地为患者提供更优质的治疗选择。也只有这样的集体努力，才能为实现“健康中国”战略目标提供强有力的支持和推动力。

  寒冬未尽，融资难、现金流短缺依旧是大部分Biotech所面临的头号问题。

  强者从来不抱怨环境，总有人逆势而上，如今一家头部Biotech已经向盈亏平衡冲刺成功，在寒冬实现了自我造血。

  8月23日，基石药业发布2024年中报业绩：上半年公司实现收入2.542亿元人民币（这中间还包括1.183亿药品出售的收益、1.226亿元的授权费和1330万元的舒格利单抗特许权使用费收入），并实现期内净利润近1600万元人民币（按照国际财务报告准则计量）。有必要注意一下的是，这是公司首度实现盈利的半年报。

  基石药业的2024H1盈利除了通过运营的降本增效外，更得益于商业模式调整优先聚焦于高价值项目。具体表现形式是：一是公司通过人员的精简、将资源聚焦至更具潜力和商业化价值的项目等方式快速实现降本增效；二是公司立足长远利益考量，围绕临床后期、已商业化项目与大药企持续达成商业化、全球化的合作，包括普拉替尼、阿伐替尼、舒格利单抗，公司在获得不菲的首付款的同时在未来有望获得源源不断的里程碑付款，进一步夯实了公司的现金管道。而这样国内、出海两手都要抓的高效战略，恰恰给基石药业带来了强大的发展韧性，成功实现业绩冲过盈亏平衡线。

  首次盈利对于基石药业来说只是一个小的里程碑，其更大的想象力，在于公司手握下一代新型ADC、多抗管线矩阵，具备丰富的商业化及全球化潜力，其真正的价值有望在不远的将来被市场再次验证。

  在寒冬之下，相比其他Biotech，基石药业做对了三件事情，其一是公司布局丰富（小分子、单抗、ADC，主流疗法其均有布局）并且大部分的商业化和授权预期基本都在一一兑现，包括PD-L1单抗舒格利单抗出海、普拉替尼国内商业化授权、阿伐替尼国内商业化授权；其二是公司果断调整不同分子的优先级，不惧止损；其三是公司为提升效率变革果决，费用端获得了极大的优化，这些都是一般Biotech不具备的生存能力。

  “数字不会骗人。”微观回归到财务数据看，基石药业能够从2023H1净亏损2.09亿人民币，一跃成2024H1完全扭亏并实现近1600万元人民币的盈利，其中最大的奥秘来自于收入端和成本端的高效优化。

  首先是在收入端。药品出售的收益方面，普拉替尼和阿伐替尼皆具有较大市场潜力且处于快速成长期。根据西南证券的测算，普拉替尼的销售额将于2028年达到它的峰值：15.2亿元，而阿伐替尼的峰值数字为4亿元，目前正处于放量的初期阶段，在之后的三年里才是同比增长最为快速的时期。另外有必要注意一下的是，阿伐替尼转移至境内生产的药品（又称地产化）上市注册申请已经获得中国国家药品监督管理局的批准，普拉替尼的该项申请目前也正在审评中。能预见到成功地产化后，这两款精准治疗药物的成本将明显降低，长期盈利能力也将大大提升。

  当然，基石药业针对国内市场销售，通过与更加专业的国内药企合作，建立更高效的商业化运作。2024年，普拉替尼整合进了艾力斯的高度协同肺癌业务部，同样也是专业的药给专业的公司去推进商业化的逻辑。艾力斯的肺癌商业化团队非常成熟，目前靠着伏美替尼核心产品撑起了整个公司的营收，净利润从2023年H1的2.08亿到了2024年H1的6.56亿，也是处在商业化加速放量期的公司。搭上艾力斯的放量“高铁”，也有助于普拉替尼的商业化进程加速与营运效率的提高。

  不止艾力斯，今年7月，恒瑞与基石药业就阿伐替尼的商业化达成合作，后续由恒瑞的独家商业化团队来推广阿伐替尼，并且销售额仍然算入未来基石药业的财报，恒瑞则向基石收取一定的服务费用。

  其次，在今年上半年，舒格利单抗海外重磅授权给基石药业也带来人民币1.226亿元的授权费，尤为关键的这只是舒格利单抗走向全球市场并带给基石药业丰厚汇报的开端。如此可见，坚韧生存并实现盈利的基石药业，在一次又一次的合作中，将商业化的道路走宽。凭借自身的产品拿下了一个又一个商业化成熟药企合作的机会。

  根据其上半年的业绩说明，其研发开支从去年同期的1.87亿元减少至今年的6620万元，相比降到了去年的三分之一左右，但这不意味着研发强度的下降，其最主要的原因是之前License费用在里程碑扣款中的大幅度下降。

  基石药业研发费用开支的高峰期是2019-2021年，研发费用均在10亿以上，当时其几款小分子药物正处于关键性临床阶段，一方面几项III期临床需要支付大额临床费用，另一方面还有Blueprint Medicines处需要支付研发的里程碑付款。

  研发费用下降到如今的量级，显然非常大程度上减轻了公司的负担，一方面源自于前期小分子和PD-L1产品商业化的有序推进与里程碑费用负担的逐步出清；另一方面，其下一代有想象力的项目都还处在相对早期阶段，例如其管线中的重磅ADC药物CS5001目前正处于临床I期阶段，三抗CS2009则预计今年底进入临床阶段。

  基石药业成本端的高效优化更体现在销售费用和行政费用，销售费用和行政费用2024H1分别为6276.9万、4667.2万人民币，同比2023H1分别收窄52.25%、47.67%，这反映出公司通过精简人员架构和减少不必要开支等手段，实现了公司的高效运营，逐步加强了公司的盈利能力。

  由此可以明显看出，基石药业正在渐入佳境。一边是已商业化产品梯队进入收获期销售额不断爬坡，以及出海产品在海外商业谈判不断取得实质性进展；一边是公司的费用端进行了高效优化精简，截止2024H1基石药业仍有8.14亿元人民币的现金储备，其现金管道的多元化流入，反映了至少长期都不会面临生存压力。

  首次盈利的信号加上健康的财务情况，让基石药业成为了创新药寒冬中一道熹微的晨光。

  在国内创新药支付体系并未完善的环境下，Biotech必须拥有将自身的管线潜力挖掘到极限的能力，这不仅考量公司能否找到靠谱并且有实力的授权方，还考量公司能否获得除首付款之外的长远收入、是不是具备长线思维。基石药业用自身切实的实际行动向市场进行了展现，最为经典的案例便是PD-L1舒格利单抗的国内授权以及出海，使得其管线价值最大化。

  首先，舒格利单抗的靶点是PD-L1，该类药物目前在国内是一个商业化相对成熟的药物，就国内而言，截止2023年底，已经上市了六个PD-L1单抗创新药。出于此逻辑，目前该药的最大需求是怎么样找到拥有强大商业化团队的合作伙伴，让其在国内和国外在同质化竞争中靠销售渠道取得优势。

  出于此，基石早在2020年便在国内有所布局。2020年9月底，辉瑞认购了基石9.9%的股份，并获得了在中国大陆的商业化权利。也就是说，该药在中国大陆的商业化是由MNC负责的。当时辉瑞对该药的数据非常看好，较小的毒性加上较好的疗效以及四大一小的肿瘤适应症，让它在竞争也许能展现出差异化优势。基于此，基石获得的里程碑付款总计最高可达到2.8亿美元，换算成人民币接近20亿元。

  而海外的逻辑上，首先，PD-L1靶点的药物在欧洲市场相对并不算内卷。舒格利单抗2024年7月在欧盟获批具有里程碑式的意义，正因为这是欧盟批准的第一个联合化疗用于一线治疗鳞状和非鳞状非小细胞肺癌的PD-L1单抗，也是首个出海的国产PD-L1，这片蓝海正等着基石去扬帆远航。此外，在中东欧这样的非英语国家，中国本土的biotech要进行销售渗透难度并不算小，交给欧洲本土药企不失为明智之举。

  而今年五月基石药业与Ewopharma达成在瑞士以及中东欧国家（CEE）商业化权利授权交易，便是处于此种考量。这一笔交易中公司将最高获得5130万美元的首付款以及后续注册和销售里程碑付款。

  Ewopharma是一家瑞士公司，此公司本身是一家专注于发掘有潜力单品并主导其在瑞士及中东欧地区的分销的药企，销售渠道和模式都非常成熟。与其合作成功的药企案例包括德国药企Dr.Falk Pharma以及BioGaia，二者都是其长期的合作伙伴。Dr.Falk Pharma在写在Ewopharma官网的推荐信中对Ewopharma评价非常之高，从Salofalk 和Ursofalk在中东欧地区的分销开始，与其合作了二十多年，称其在医院端很有成熟的销售渠道。

  中东欧之外，财报透露，舒格利单抗在西欧、拉丁美洲、中东、东南亚等地区的商业合作谈判也已取得实质性进展，预计不久将达成协议。而在欧盟作为一线治疗NSCLC适应症上屈指可数的PD-L1疗法，也某些特定的程度上降低了商业化的难度。吃到这片仅次于美国市场的红利，不仅仅将获得相当一部分的营收增长，还将为之后出海扎下坚实的基础。

  舒格利单抗BD交易对于全球各个大市场的覆盖，充分证明了基石药业对于自家管线潜力出色的“挖掘”能力。并且，基石药业对舒格利单抗在海外的期待远不止一个适应症，基石药业正在计划向欧洲药品管理局（EMA）递交舒格利单抗其他适应症，如III期NSCLC、一线胃癌、一线食管鳞癌和复发难治性结外NK/T细胞淋巴瘤的MAA。舒格利单抗针对一线IV期NSCLC的新药上市许可申请（MAA）目前正在英国药品和医疗保健用品管理局（MHRA）审评中。

  基石药业未来真正的上限，源自于它下一代的管线，未来公司新型潜力分子临床数据的催化大概率将给予投资者非常可观的回报。

  目前管线的ADC。虽然该靶点在从目前全球研发格局来看仍处于早期阶段，但默沙东和勃林格殷格翰两家MNC都对其青睐有加。

  靶点越来越丰富的进程将给更多数量癌症病人治疗的希望。最简单的例子：trop2靶点的出现改写了乳腺癌的治疗格局，让三阴性乳腺癌的疗法不只有免疫疗法和化疗。

  而ROR1靶点对于ADC药物而言，如前文所述，MNC们慢慢的开始抢先布局，全球共三款药物进入临床开发阶段。默沙东和勃林格殷格翰的进度比基石略快一筹，默沙东的MK-2104最快的适应症已经推进至临床III期。勃林格殷格翰的NBE-002也一度处于临床II期，但目前已经终止。从现在的视角去看，当时BI收购NBE，为了获得NBE-002，更重要的是为得到它的蒽环类毒素平台来研发ADC的payload，其开发出的PNU-159682的毒性比化疗类药物柔比多星要强100倍。

  而相比之下，CS5001的linker则比较具有差异化。其引进的是韩国biotech名为LigaChem（LCB）的管线，用得是对方的ADC平台ConjuAll。其采用的linker为β-葡萄糖醛酸，糖类的连接子相比多肽类亲水性好，聚集体产生较少，而劣势则为在临床试验中最大耐受剂量（MTD）较多肽连接子更低。

  不过CS5001用LCB差异化的技术——pPBD而解决了这一点。原理来说，其设计在PBD毒素上有遮蔽部分，正常组织中没有毒性。当ADC被肿瘤细胞内吞后，遮蔽组分被酶切掉，毒素才会恢复毒性继而杀死肿瘤细胞。

  这个原理之后在I期临床试验中得到了验证。根据基石半年报业绩披露，在CS5001的Ia期剂量爬坡中，7μg/kg-156μg/kg的9个剂量组中均未观察到剂量限制性毒性（DLT），也没达到MTD。这也正说明了payload的毒素遮蔽技术使得该药的剂量安全窗口被大大拓宽。

  血液瘤方面有霍奇金淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤的受试者。霍奇金淋巴瘤方面，第5-9剂量水平的9名可评估患者中一位达到了CR以及4位达到了PR，ORR达到了55.6%。弥漫大B细胞淋巴瘤方面，7-9剂量水平的6名可评估患者中1位CR及2位PR，ORR达到了50%。

  实体瘤方面，非小细胞肺癌(NSCLC)，胰腺癌，三阴性乳腺癌(TNBC)及卵巢癌均观察到了不错的反应。其中NSCLC出现了一例PR，胰腺癌出现了一例PR，而TNBC和卵巢癌则各有一例SD。

  有意思的是，CS5001是目前三款已确定进入临床的ROR1 ADC中唯一一款在血液瘤和实体瘤中均观察到不错疗效的产品。

  因此，CS5001很有机会实现后发制人，因为它的路已经比竞品走的更宽更广。该靶点目前来看可能具有比TROP2和nectin-4更加广阔的想象空间，因为它既覆盖了血液瘤也覆盖了实体瘤，这在ADC靶点中非常非常难得，而基石又已经在Ia期中验证了二者的治疗有效性，未来的天花板不可估量。

  此外，后续管线基石也已经在提早布局。其三抗CS2009便是很值得期待的后备力量。目前三抗而言，大部分药企布局的方向是一个肿瘤抗原靶点，一个CD3激活T细胞，再加一个4-1BB类型的共刺激因子。基石药业走了另一条路，其靶点是PD-(L)1，VEGFa以及CTLA-4，类似于目前康方走的结合PD-1以及VEGF的双抗路线在患者基线很糟糕的情况下获得了较好的HR值，并且得到了药监局的加速批准上市。而CTLA4也是经典的免疫检查点抑制靶点之一，细胞表面的CTLA-4主要是通过抑制共刺激信号来抑制CD8＋T细胞，将PD-1和VEGF的基础上再加上一条CTLA-4通路的抑制剂，等于在共刺激途径上更进一步削弱了对T细胞的抑制，CS2009未来的临床数据值得期待。

  这种复合几个免疫抑制靶点做成三抗的方式目前确实还处于较为早期的阶段，双抗目前的案例不错，也许能给三抗的临床开发更多的印证和走下去的信心。根据基石官网的信息，CS2009未来将会大多数都用在NSCLC和肝细胞癌上，二者皆为市场非常巨大的癌种，未来留给CS2009的是一片巨大的值得去迭代的市场。

  CS2009将会在今年或者明年递交IND申请。也许可以从其之后的临床试验中，看到三抗在免疫抑制途径的方向上走出一条出彩的路，也许基石药业的三抗未来是迭代双抗的最有力管线。

  基石管线的庞大布局，远远不止CS5001和CS2009，针对多种高发肿瘤适应症并采用内部机器学习生物信息学算法识别的新型肿瘤相关抗原的ADC——CS5006，和SSTR2 ADC——CS5005也都是同类首创ADC，预计明年递交新药临床试验申请（IND）。此外，靶向2种经临床验证的实体瘤靶点的潜在同类最优双特异性ADC——CS5007及其相应的双特异性抗体CS2011，也正在向IND阶段推进。

  管线有望为基石药业输送更多潜在同类首创或同类最优的候选药物。源源不断的创新管线，意味着更多的全球商业合作机会和潜在的授权收入。

  结语：寒冬之中，总有不抱怨环境的强者。基石药业通过销售的放量、核心管线的授权和成本的削减已经冲线盈亏平衡，而未来的管线布局更加体现了其出色的战略眼光。在CS5001等下一代管线横空出世，其市值也将水涨船高；寒冬中活下来的强者，将在下一个周期，迎来一飞冲天的时刻。