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  JPA封面｜再帕尔·阿不力孜教授团队成果：双重质谱成像+空间代谢组学揭秘氯化两面针碱肾毒性之谜！

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  氯化两面针碱（NC）是一种季铵型生物碱，主要从两面针（Zanthoxylum nitidum (Roxb.) DC）的根部提取。作为一种具有多种生物活性的化合物，NC展现了显著的抗炎、抗疟疾、抗真菌以及抗病毒效果。需要我们来关注的是，近年来的研究发现其具有广泛的抗肿瘤活性，使其成为一种极具潜力的抗癌候选药物。然而，尽管其药理作用令人鼓舞，但对于NC的安全性仍存在一定担忧，特别是关于其潜在的肝、心脏及肾毒性问题。因此，全面系统地评估该活性成分的安全性，并深入探究其毒性机制，对于推动NC作为新型抗癌药物的研发进程至关重要。这不仅有助于优化治疗方案，还能为临床应用提供更坚实的科学依据。

  肾脏作为维持机体稳态的核心器官，承担着调节酸碱平衡、清除代谢废物及有害于人体健康的物质的关键功能，因此它也是药物及化学物质诱导毒性的主要靶点之一。肾脏由多种细胞类型构成，每种细胞类型都具有独特的功能和分子特征，这种高度的结构与功能异质性，对于深入理解NC诱导肾毒性的机制构成了显著挑战。有必要注意一下的是，药物毒性的表现往往因所涉及的具体细胞类型和组织区域的不同而有所差异，这进一步强调了在研究药物肾毒性时考虑肾脏复杂性和多样性的重要性。

  质谱成像（MSI）技术结合了空间信息和质谱法的分子信息，是一种识别和定位组织切片中各种已知及未知代谢物的理想工具。MSI技术不仅仅可以原位检测原型药物及其代谢产物，还能同时可视化识别多种类型的内源性分子，这种多重检验测试能力使得研究人能更有效了解药物在体内的作用机制及其潜在的毒性效应。此外，MSI技术能够在亚器官、组织微区域甚至细胞水平上展示原型药物及其代谢产物的空间分布，提供高分辨率的分布信息。这对于理解药物在体内的具体作用位置和可能的毒性靶点至关重要。

  本研究采用本课题组自主研发的高灵敏空气动力辅助解吸电喷雾电离（AFADESI）-MSI及单细胞分辨的飞行时间二次离子质谱（ToF-SIMS）等技术，同时结合空间代谢组学方法，从组织器官、微区及单细胞等不同原位水平开展NC时空代谢及肾毒性研究，旨在揭示NC在肾脏中的代谢和累积特征及其肾毒性的潜在机制。

  建立大鼠肾脏中NC及其代谢产物的高灵敏度、高选择性及定量AFADESI-MSI质谱成像分析方法，直观呈现其在大鼠肾脏组织的时空代谢异质性。

  本研究的研究策略如图1所示。首先开展了NC长期尾静脉注射给药后大鼠肾脏毒性评估，通过观察大鼠的一般生理状态、生理生化指标和苏木精-伊红（H&E）染色组织病理学等进行了肾毒性评价（图2）。随后，应用液相色谱-质谱联用（LC-MS）技术分析NC在大鼠肾脏代谢产物，结果共鉴定到7个代谢产物（图3和图4），并建立了适用于NC及代谢产物高灵敏度、高选择性和定量NC的AFDESI-MSI分析方法（图5），应用此方法探究了单次及重复给药后NC及其代谢物在大鼠肾脏组织的时空代谢异质性，以及NC在肾脏各微区的毒代动力学特征，结果显示药物原型在肾脏毒性发挥及其重要的作用，NC在肾脏内皮层区域蓄积明显（图6）。进一步采用高空间分辨率ToF-SIMS技术定位分析NC蓄积部位，结果发现NC在肾小管上皮细胞中显著蓄积（图7）。应用空间分辨代谢组学方法对正常组和给药组大鼠肾脏代谢物的含量及空间分布进行了比较分析，共筛选出74个与NC毒性相关的差异代谢物（图8-10），这些代谢物提示了NC肾毒性涉及肾转运蛋白（如OCTs和MATE）、代谢酶（如PRMT和NOS）、氧化应激和炎症反应在发病机制中的作用。

  图2  NC给药后大鼠肾损伤评价。（A）肾脏重量。（B）肾/体重比。（C）重复给药21天后大鼠肾脏切片H&E染色图。（D）肾脏皮质部位H&E染色图。Control：空白对照组，L-NC：低剂量NC（2 mg/kg）给药组，H-NC：高剂量NC（6 mg/kg）给药组。与空白对照组相比，*P

  图6  大鼠肾脏中NC及其代谢产物的时空代谢结果。（A）NC及其代谢产物的AFADESI-MSI图。（B）肾脏不同微区NC浓度（mean ± SD，n = 3）。（C）不同肾脏微区NC的曲线下面积（AUC）百分比。（D）肾脏各微区NC的曲线下面积百分比。W：肾脏整体切片；OC：外皮层；IC：内皮层；OM：外髓质；IM：内髓质；P：。

  图7  肾脏组织样品的ToF-SIMS离子图像。（A）重复给药21天后大鼠肾脏切片H&E染色图。（B）大鼠肾脏的空间特征。（C）m/z 348.13的空间分布，（D）m/z 104.11的空间分布，（E）C和D的合并图像，绿色表示m/z 348.13的分布，暗红色表示m/z 104.11的分布。m/z 104.11为磷脂酰胆碱相关的离子碎片，ToF-SIMS图像的空间分辨率约为2 µm。

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