ual mass spectrometry imaging and spatial metabolomics to investigate the metabolism and nephrotoxicity of nitidine chloride），介绍了一种根据两层质谱成像和空间代谢组学技能的立异办法，用于研讨氯化两面针碱（NC）的代谢进程及其肾毒性机制。该研讨经过高活络度的质谱成像技能和空间代谢组学剖析，提醒了NC在肾脏中的代谢和累积特征，并深化探讨了其肾毒性的潜在机制，为NC作为新式抗癌药物的研发供给了重要的科学依据。

  氯化两面针碱（NC）是一种季铵型生物碱，首要从两面针（Zanthoxylum nitidum (Roxb.) DC）的根部提取。作为一种具有多种生物活性的化合物，NC展现了显着的抗炎、抗疟疾、抗真菌以及抗病毒效果。需求咱们来重视的是，近年来的研讨发现其具有广泛的抗肿瘤活性，使其成为一种极具潜力的抗癌候选药物。但是，虽然其药理效果令人鼓舞，但关于NC的安全性仍存在必定忧虑，特别是关于其潜在的肝、心脏及肾毒性问题。因而，全面体系地点评该活性成分的安全性，并深化探求其毒性机制，关于推进NC作为新式抗癌药物的研发进程至关重要。这不仅有助于优化医治计划，还能为临床使用供给更坚实的科学依据。

  肾脏作为保持机体稳态的中心器官，承担着调理酸碱平衡、铲除代谢废物及有害于人体健康的物质的要害功用，因而它也是药物及化学物质诱导毒性的首要靶点之一。肾脏由多种细胞类型构成，每种细胞类型都具有共同的功用和分子特征，这种高度的结构与功用异质性，关于深化了解NC诱导肾毒性的机制构成了显着应战。有必要留意一下的是，药物毒性的体现往往因所触及的详细细胞类型和安排区域的不同而有所差异，这进一步强调了在研讨药物肾毒性时考虑肾脏复杂性和多样性的重要性。

  质谱成像（MSI）技能结合了空间信息和质谱法的分子信息，是一种辨认和定位安排切片中各种已知及不知道代谢物的抱负东西。MSI技能不仅仅可以原位检测原型药物及其代谢产品，还能一起可视化辨认多种类型的内源性分子，这种多重查验测验才能使得研讨人能更有用了解药物在体内的效果机制及其潜在的毒性效应。此外，MSI技能可以在亚器官、安排微区域乃至细胞水平上展现原型药物及其代谢产品的空间散布，供给高分辩率的散布信息。这关于了解药物在体内的详细效果方位和或许的毒性靶点至关重要。

  本研讨选用本课题组自主研发的高活络空气动力辅佐解吸电喷雾电离（AFADESI）-MSI及单细胞分辩的飞翔时刻二次离子质谱（ToF-SIMS）等技能，一起结合空间代谢组学办法，从安排器官、微区及单细胞等不同原位水平展开NC时空代谢及肾毒性研讨，旨在提醒NC在肾脏中的代谢和累积特征及其肾毒性的潜在机制。

  树立大鼠肾脏中NC及其代谢产品的高活络度、高选择性及定量AFADESI-MSI质谱成像剖析办法，直观出现其在大鼠肾脏安排的时空代谢异质性。

  本研讨的研讨战略如图1所示。首要展开了NC长时间尾静脉注射给药后大鼠肾脏毒性点评，经过调查大鼠的一般生理状况、生理生化目标和苏木精-伊红（H&E）染色安排病理学等进行了肾毒性点评（图2）。随后，使用液相色谱-质谱联用（LC-MS）技能剖析NC在大鼠肾脏代谢产品，成果共判定到7个代谢产品（图3和图4），并树立了适用于NC及代谢产品高活络度、高选择性和定量NC的AFDESI-MSI剖析办法（图5），使用此办法探求了单次及重复给药后NC及其代谢物在大鼠肾脏安排的时空代谢异质性，以及NC在肾脏各微区的毒代动力学特征，成果显现药物原型在肾脏毒性发挥及其重要的效果，NC在肾脏内皮层区域积蓄显着（图6）。进一步选用高空间分辩率ToF-SIMS技能定位剖析NC积蓄部位，成果发现NC在肾小管上皮细胞中显着积蓄（图7）。使用空间分辩代谢组学办法对正常组和给药组大鼠肾脏代谢物的含量及空间散布进行了比较剖析，共筛选出74个与NC毒性相关的差异代谢物（图8-10），这些代谢物提示了NC肾毒性触及肾转运蛋白（如OCTs和MATE）、代谢酶（如PRMT和NOS）、氧化应激和炎症反应在发病机制中的效果。

  图2  NC给药后大鼠肾损害点评。（A）肾脏分量。（B）肾/体重比。（C）重复给药21天后大鼠肾脏切片H&E染色图。（D）肾脏皮质部位H&E染色图。Control：空白对照组，L-NC：低剂量NC（2 mg/kg）给药组，H-NC：高剂量NC（6 mg/kg）给药组。与空白对照组比较，*P

  图6  大鼠肾脏中NC及其代谢产品的时空代谢成果。（A）NC及其代谢产品的AFADESI-MSI图。（B）肾脏不同微区NC浓度（mean ± SD，n = 3）。（C）不同肾脏微区NC的曲线下面积（AUC）百分比。（D）肾脏各微区NC的曲线下面积百分比。W：肾脏全体切片；OC：外皮层；IC：内皮层；OM：外髓质；IM：内髓质；P：。

  图7  肾脏安排样品的ToF-SIMS离子图画。（A）重复给药21天后大鼠肾脏切片H&E染色图。（B）大鼠肾脏的空间特征。（C）m/z 348.13的空间散布，（D）m/z 104.11的空间散布，（E）C和D的兼并图画，绿色表明m/z 348.13的散布，暗红色表明m/z 104.11的散布。m/z 104.11为磷脂酰胆碱相关的离子碎片，ToF-SIMS图画的空间分辩率约为2 µm。

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